มีประวัติค่อนข้างยาวนับตั้งแต่ปีพุทธศักราช 2464 รัฐบาลได้ประกาศใช้พระราชบัญญัติประถมศึกษาเปิดโอกาสให้ประชาชนทุกคนได้เรียนหนังสือ ความต้องการครูเพิ่มขึ้น มณฑล พิษณุโลก จึงผลิตครูโดย เพิ่มหลักสูตรวิชาชีพครูขึ้นในโรงเรียนประจำมณฑลพิษณุโลก “พิษณุโลกพิทยาคม” ในชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 5 และมัธยมศึกษาปีที่ 6เมื่อสำเร็จ แล้ว ทางราชการจะบรรจุให้เข้ารับราชการครูทันทีได้รับวุฒิประกาศนียบัตรประโยคครูมูล

 

พ.ศ.2469 มณฑลพิษณุโลก ได้รับงบประมาณจากกระทรวงธรรมการ สมทบกับเงินบริจาคของพ่อค้าประชาชนในจังหวัดพิษณุโลก สร้างอาคารเรียนโรงเรียนฝึกกหัดประจำมณฑลขึ้นในที่ดินพระราชวังจันทน์ (โรงเรียนพิษณุโลกพิทยาคมปัจจุบัน)เป็นโรงเรียนฝึกหัดครูชายและได้กราบบังคมทูลพระบาทสมเด็จพระปกเกล้าเจ้าอยู่หัวขอพระราชทานนามโรงเรียนและเชิญเสด็จมาทรงเปิดอาคารเรียน

พระบาทสมเด็จพระปกเกล้าเจ้าอยู่หัว พระราชทานนาม โรงเรียนว่า "โรงเรียนพิษณุวิทยายน"และเสด็จพร้อมสมเด็จพระบรมราชินีรำไพพรรณี มาทรงเปิดอาคารเรียน เมื่อวันที่ 7 มกราคม พ.ศ. 2469 เวลาประมาณ 15.30 น. ในใบประกาศนียบัตรที่กระทรวงธรรมการออกให้นักเรียนที่เรียนจบ ใช้คำว่าโรงเรียนฝึกหัดครูมณฑลพิษณุโลก "พิษณุวิทยายน" ต่อมาโรงเรียนนี้ได้ย้ายสถานที่และไฟไหม้อาคารที่ย้ายไปใหม่ ทางราชการจึงสั่งยุบโรงเรียน

 

พ.ศ.2476 กระทรวงธรรมการเปิดแผนกฝึกหัดครูขึ้นในโรงเรียนสตรีประจำมณฑล พิษณุโลก (โรงเรียนเฉลิมขวัญสตรีในปัจจุบัน) จัดการศึกษาหลัดสูตรประโยคครูมูล (ครู ป.) หลักสูตรประโยคครูประกาศนียบัตรจังหวัด (ครู.ว) และหลัดสูตรเป็นประกาศนียบัตรครูประชาบาล (ป.ป.) มาตามลำดับ ครั้น พ.ศ. 2486 แผนกฝึกหัดครูและโรงเรียนเฉลิมขวัญสตรีได้ถูกแยกออกมาเป็นอีก โรงเรียนหนึ่งได้ชื่อว่าโรงเรียนสตรีฝึกหัดครูพิษณุโลกโดยที่กิจการแยกกันสถานที่ยังใช้รวมกัน อยู่ตลอดเวลาตั้งแต่ พ.ศ. 2476 โรงเรียนสตรีฝึกหัดครูขึ้นอยู่กับกรมวิสามัญศึกษา