สถาบันพัฒนาฝีมือแรงงานภาค 6 ขอนแก่น เป็นชื่อที่ได้รับการตั้งใหม่เมื่อวันที่ 9 ตุลาคม 2545 ตามกฎกระทรวงแบ่งส่วนราชการ กรมพัฒนาฝีมือแรงงาน กระทรวงแรงงาน พ.ศ.2545 ซึ่งเป็นผลมาจากการปฏิรูประบบราชการของรัฐบาล ส่งผลให้เกิดการปรับโครงสร้างของกระทรวง ทบวง กรมใหม่ ชื่อเดิมคือ สถาบันพัฒนาฝีมือแรงงานภาคตะวันออกเฉียงเหนือตอนบน จังหวัดขอนแก่น
 

         สถาบันพัฒนาฝีมือแรงงานภาค 6 ขอนแก่น เริ่มเปิดดำเนินการเมื่อวันที่ 22 กุมภาพันธ์ 2522 มีชื่อว่าสถาบันพัฒนาฝีมือแรงงานภาคตะวันออกเฉียงเหนือ จังหวัดขอนแก่นเป็นสถาบันพัฒนาฝีมือแรงงานแห่งแรกในภาคตะวันออกเฉียงเหนือก่อนที่จะมีการจัดตั้งสถาบันพัฒนาฝีมือแรงงานระดับภาคที่จังหวัดอุบลราชธานี ในปี พ.ศ.2533 และจัดหวัดนครราชสีมาในปี พ.ศ.2536 การจัดตั้งสถาบันพัฒนาฝีมือแรงงานภาคตะวันออกเฉียงเหนือจังหวัดขอนแก่น

เป็นผลสืบเนื่องมาจากการสำรวจร่วมกันของกรมแรงงาน ธนาคารโลก และสำนักงานคณะกรรมการพัฒนาการเศรษฐกิจและสังคมแห่งชาติ ในปี พ.ศ.2515 ในเรื่องความต้องการของการฝึกฝีมือแรงงานในรูปต่าง ๆ สำหรับผู้ที่ไม่ได้รับการศึกษาในโรงเรียน และเสนอแนะว่าน่าจะจัดตั้งศูนย์ฝึกอเนกประสงค์ขึ้นที่จังหวัดนี้ เพราะเป็นศูนย์กลางการค้าและการปกครองของภาคตะวันออกเฉียงเหนือ การดำเนินงานของสถาบันจะให้การอบรมแก่คนงานอุตสาหกรรมโดยตรงของภาคตะวันออกเฉียงเหนือ ซึ่งจะไม่ซ้ำกับการอบรมของโรงเรียนอาชีพอื่น ๆ ในภูมิภาคนี้
 

         ตุลาคม 2519 รัฐบาลญี่ปุ่นอนุมัติในหลักการของโครงการจัดตั้งสถาบันพัฒนาฝีมือแรงงานภาคตะวันออกเฉียงเหนือ จังหวัดขอนแก่น    วันที่ 7 กุมภาพันธ์ 2520 มีการลงนามในบันทึกร่วมไทย – ญี่ปุ่น และได้รับอนุมัติจากรัฐบาลญี่ปุ่นในเดือนเมษายน 2520
 

         ปลายปี 2520 รัฐบาลไทยและรัฐบาลญี่ปุ่นลงนามความร่วมมือในโครงการจัดตั้งสถาบันพัฒนาฝีมือแรงงานภาคตะวันออกเฉียงเหนือ จังหวัดขอนแก่น กำหนดระยะเวลาโครงการตั้งแต่ 12 ธันวาคม 2520 ถึง 11 ธันวาคม 2524 รวม 4 ปี โดยรัฐบาลญี่ปุ่น (JICA) ให้การสนับสนุนด้านงบประมาณ ซึ่งเป็นโครงการให้เปล่าเพื่อเป็นค่าก่อสร้างอาคาร อุปกรณ์การฝึก และเครื่องจักรมูลค่า 100 ล้านบาท และช่วยเหลือด้านวิชาการการศึกษาดูงานอีก 56 ล้านบาท
 

         วัตถุประสงค์ในการจัดตั้งสถาบันพัฒนาฝีมือแรงงานภาคตะวันออกเฉียงเหนือ จังหวัดขอนแก่น เพื่อพัฒนาฝีมือแรงงานในพื้นที่ภาคตะวันออกเฉียงเหนือ 17 จังหวัด ทั้งในเมืองและในชนบทให้มีประสิทธิภาพก่อนเข้าสู่ตลาดแรงงานสอดคล้องกับแผนพัฒนาเศรษฐกิจและสังคมแห่งชาติฉบับที่ 4 (พ.ศ. 2520 – 2524) ซึ่งส่งเสริมการลงทุนในภูมิภาค
 

          พ.ศ.2533 กรมแรงงาน กระทรวงมหาดไทย ได้จัดตั้งสถาบันพัฒนาฝีมือแรงงานภาคตะวันออกเฉียงเหนือตอนล่างจังหวัดอุบลราชธานี เพื่อรับภาระหน้าที่ในการพัฒนาฝีมือแรงงานในเขตภาคตะวันออกเฉียงเหนือตอนล่าง ดังนั้น สถาบันพัฒนาฝีมือแรงงานภาคตะวันออกเฉียงเหนือ จังหวัดขอนแก่น

จึงได้รับการเปลี่ยนชื่อเป็น สถาบันพัฒนาฝีมือแรงงานภาคตะวันออกเฉียงเหนือตอนบน จังหวัดขอนแก่น ตั้งแต่ปี พ.ศ.2533 เป็นต้นมา มีเขตรับผิดชอบการพัฒนาฝีมือแรงงานในภาคตะวันออกเฉียงเหนือตอนบน รวม 9 จังหวัด คือ ขอนแก่น, เลย, อุดรธานี, หนองคาย, สกลนคร, กาฬสินธุ์, ชั